《解放日报》是在毛泽东的关怀和直接领导下在延安创刊的。当时敌后根据地进入极端时期，纸张发生严重困难，而且原来的中央机关报《新中华报》和中央机关刊物《解放》周刊不能适应形势发展需要，为此，毛泽东提议停办《新中华报》和其他一些报刊，集中力量创办一份中共中央机关报，这就是《解放日报》。
1941年5月15日，毛泽东为中共中央书记处起草关于出版《解放日报》和改进新华社工作的通知。全文如下：“五月十六日起，将延安《新中华报》、《今日新闻》合并，出版《解放日报》。新华通讯社事业，亦加改进，统归一个委员会管理。一切党的政策，将经过《解放日报》与新华社向全国宣达。《解放日报》的社论，将由中央同志及重要干部执笔。各地应注意接收延安的广播，重要文章除报纸刊物上转载外，应作为党内机关部队内的讨论与教育材料，并推广收报机，使各地都能接收，以广宣传，是为至要。”
1941年5月16日《解放日报》正式创刊。毛泽东亲自为《解放日报》题写了报头，并撰写了发刊词。《发刊词》写道：“本报使命如何?团结全国人民战胜日本帝国主义一语足以尽之”，“我们主张是国共团结，是消灭摩擦，是一个战争。须知只有一个战争，一个专门对日本帝国主义的战争，才能打退日本帝国主义的进攻与驱逐日本帝国主义。”又说：“现在是中国存亡绝续的关键，全国一切抗日党派抗日人民必须团结起来，对付日本帝国主义这个主要的敌人。中国共产党是站在这一斗争的前线的，过去如此，现在还是如此，将来还是如此。中国共产党的政策，始终是抗日民族统一战线的政策”。“中国共产党的使命就是本报的使命，本报同人完全相信，由于世界人民与中国人民协力斗争的结果，世界必然要变成一个世界人民的光明世界，中国必然要变成一个中国人民独立自主的中国，日本帝国主义的一切企图，我们是能够粉碎的。团结，团结，团结，就是我们的武器，也就是我们的口号。”报社第一任社长是秦邦宪，第一任总编辑是杨松。
《解放日报》在创刊后的10个月中，在毛泽东的亲切关怀下发挥了作用，做出了一定的成绩，但是用毛泽东整顿三风的标准要求，还存在着一定的缺点和问题。主要是党性不强，反映群众生活不够，文风上沾染了党八股，为了更好地发挥了党报的作用，在中共中央和毛泽东同志的领导下，《解放日报》在整风中进行了党报史上具有重大意义的改版。
1942年1月24日，中共中央政治局作出了给《解放日报》写稿的决议。决议要求该报应从社论、专论、新闻等方面贯彻党的路线与政策，文字上坚决废除党八股。1942年3月8日，《解放日报》发表毛泽东的题词：“深入群众，不尚空谈”。毛泽东的题词，对《解放日报》既是鼓励，又是批评。
为进一步改进《解放日报》工作，中共中央适当调整了一些干部，充实到《解放日报》各级领导和部门的工作。3E11日，《解放日报》“文艺”专栏出满百期，专栏主编丁玲调“文抗”(中华全国文艺界抗敌协会)工作，29岁的舒群调任“文艺”专栏做主编。
3月16日，中央宣传部又发出《为改造党报的通知》，对改版提出了明确的要求。改版前夕，毛泽东在杨家岭中央办公厅亲自主持召开了改版座谈会，会上，毛泽东向全党发出号召：“利用《解放日报》应当是各机关经常的业务之一。”明确提出了“全党办报”的思想。1942年4月1日，《解放日报》发表了社论《致读者》，宣布改版。社论对过去报纸中的缺点作了深刻的检讨，鲜明地提出了今后报纸要贯彻党性、群众性、组织性和战斗性。为了加强报社的领导，1942年中央派陆定一同志参加了改版工作，8月8日，正式任命为总编辑，1942年8月29日，中共中央政治局作出了《解放日报》同时又是西北中央局机关报的决定。中共中央的具体指示和报社采取的措施进一步完善了全党办报的方针，
《解放日报》自改版以后，在一个时期以整风和大生产为宣传报道中心，取得了显著的效果。如1942年5月13日起创办的《学习》专刊，发表有分量的理论文章，至1943年1月16日停刊，共出24期。4月1日创办《党的生活》专栏，专登有关整风的稿件，成功地宣传了整风运动。1942年4月30日一版头条刊登了农民劳动英雄吴满有的消息，同时发表了社论《向边区农民吴满有看齐》，1944年1月1日开始在第二版开辟“边区生产运动”专栏。
毛泽东十分关心《解放日报》的改版工作，他不但自己动手为报纸撰写了大量的重要稿件，而且还帮助改版后的《解放日报》征稿。1942年9月20日，毛泽东为《解放日报》第四版正式拟定征稿办法。拟定完征稿办法后，按名单招待负责人吃饭。毛泽东一见面就说：“诸公驾到，非常感谢。今在枣园摆宴，必有所求。”席间，毛泽东把《解放日报》征稿办法宣读一遍，并诙谐地说：“俗话说，吃人口短，吃人一口，报人一斗。吃亏这一回，但不许哪个口上抹灰。办好党报，党内同志人人有责，责无旁贷。我想，诸位专家、学者必然乐于为第四版负责，当仁不让，有求必应，全力以赴，取之不尽，用之不竭。”
在毛泽东的亲切关怀和指导下，《解放日报》在整风运动中的改版工作取得了很大的成功，成为宣传整风、推动整风运动健康发展的有力工具。《解放日报》的改版是一次成功的新闻改革，是我党报刊史上的一个重要的里程碑。
《解放日报》自创刊到1947年3月27日终刊，共出版2130期，历时5年10个月零11天，这是民主革命时期中国共产党在革命根据地创办的第一张大型的中共中央机关报，它在抗日战争和解放战争中发挥了党的喉舌的宣传作用，历史功绩将永载史册。
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